PROF. DR. NUSRET FİŞEK'İN KİTAPLAŞMAMIŞ YAZILARI - II
Ana-Çocuk Sağlığı, Nüfus Sorunları ve Aile Planlaması

Pedİatrİde Kemoprofİlaksİ*

      1. Giriş:

      İlaçların hasta insanların tedavisi amacıyla değil de sağlamları hastalıklardan korumak için kullanılması, yani kemoprofilaksi, oldukça eski zamanlarda başlamıştır. Kininin sıtma profilaksisinde kullanılması (1), yeni doğanların gözüne gümüş nitrat damlatılması (2) bunun örnekleridir. Bununla birlikte kemoprofilaksi, geniş ölçüde ancak antibakteriyel ilaçların bulunmasından sonra uygulanabilmiştir.

      2. Antibakteriyel İlaçlarla Profilaksi:

      Antibakteriyel ilaçların profilaktik olarak kullanılma amacını beş grup altında toplamak mümkündür.

      a- Topluluklarda Salgınların Durdurulması: Antibakteriyel ilaçlar bu amaçla kışla, okul, kreş gibi topluluklarda herkese uygulanarak streptokoksik enfeksiyon salgınları (3), menengokoksik menenjit salgınları (4) kolaylıkla önlenmektedir. Bu uygulama sonucu topluluktaki portörler (taşıyıcılar) ve enfeksiyonu yeni alanlar tedavi edilerek salgınlar kontrol altına alınmaktadır.

      b- Hastalık Kaynağıyla Temas Eden ya da Temas Ettiği Zannedilen Kişilere Antibakteriyel İlaçlar Vererek Enfeksiyon Hastalıklarının Önlenmesi: Veba savaşında (5) ve dizanteri salgınlarının önlenmesinde (6), sulfamidlerin kullanılması, antibakteriyel ilaçların bu amaçla kullanılışına birer örnek oluşturur. Bu şekil uygulamada, antibakteriyel ilaçlar enfeksiyonun kuluçka devrinde tedavisini sağlayarak kişinin hastalanmasını önlemekte ve aynı zamanda olası enfeksiyon kaynaklarının oluşmamasından dolayı da hastalığın bulaşma zinciri kırılmakta ve salgın denetim altına alınmaktadır.

      c- Antibakteriyel   İlaçların Kimi Hastalıkların Gidişinde Görülen Komplikasyonlara Engel Olmak Amacıyla Kullanılması: Kimi hekimler, örneğin kızamıklı bir hastaya ya da gribe yakalanmış bir çocuğa antibakteriyel ilaç vermektedirler. Bu ilaçlar hastalığın asıl etkenine etki yapmadığına göre, bu uygulamadan beklenen yarar sadece bu hastalıkları izlemesi olası pnömoni, bronkopnömoni gibi bakteriyel enfeksiyonların komplikasyonlarını önlemektir. Kanımızca, bir hekimin sürekli gözetimi altında bulunan çocuklarda -bedensel rahatsızlıkları nedeniyle komplikasyonların büyük tehlike yaratacağı olgular dışında- antibakteriyel ilaçların bu amaçla kullanılması yersizdir. Ancak tıbbi bakımdan uzak köylerde çıkan salgınlarda bu yoldan yararlanma düşünülebilir.

      d- Antibakteriyel İlaçların Hastalığın Geri Dönmesi (nüks) ve Yeni Enfeksiyonların Önlenmesi İçin Kullanılması: Romatizma geçiren çocuklara belirli aralarla sulfamid, penisillin, eritromisin, tetraksiklin grubu ilaçlar vererek nükslerin önlendiğine dair geniş yayınlar vardır. Denebilir ki kemoprofilaksinin en  verimli olduğu uygulama şekillerinden biri, romatizma nükslerinin önlenmesidir. Asemptomatik tüberkülozlu çocuklara izonikotinik asid hidrazid (INAH) vererek bunları tüberkülozun çok tehlikeli şekillerinden korumak da kemoprafilaksinin umut verici uygulama şekillerindendir.

      e- Cerrahi Girişimlerde Profilaktik Olarak Antibakteriyel İlaç Kullanılması: Barsak ameliyatlarından önce, barsak florası mikroplarından önemli bir kısmını yok etmek, akciğer ameliyatlarında enfeksiyonun vücuda yayılmasını önlemek amacıyla antibakteriyel ilaçların kullanılması cerrahide yeni olanaklar sağlamış ve ölümleri önemli ölçüde azaltmıştır. Verilen örnekler, kemoprofilaksinin tıpta gittikçe geniş ölçüde kullanılan ve büyük yarar sağlayan bir yöntem olduğunu göstermektedir. Bu yöntemden sadece enfeksiyon hastalıklarını önlemeye çalışan hekimler değil, cerrahlar da yararlanmaktadırlar. Burada sadece pediatri bakımından çok önemli olan streptokoksik enfeksiyonlarda ve tüberkülozda kemoprofilaksi üzerinde yapılan önemli çalışmalara değineceğiz.

      3. Streptokoksik Enfeksiyonlarda Kemoprofilaksi:

      1943 yılında Watson ve arkadaşları (3), Amerikan deniz birliklerinde çıkan bir kızıl salgınını, askerlere günde iki kez yarımşar gram sulfadiazin vererek önlediklerini bildirmişlerdir. İkinci Dünya Savaşında  bu  yöntem  özellikle  Amerikan  Deniz  Kuvvetlerinde geniş ölçüde kullanılmıştır (7). Bu yöntemin sakıncası, sulfamid uygulamasıyla ortaya sulfamide dirençli suşların çıkması ve bu nedenle sulfamidle başarılı kemoprofilaksi olanağının kalmamasıdır. Bu nedenle streptokok enfeksiyonlarının sulfamidle profilaksi yöntemi terkedilmiş ve penisillinle profilaksi yaygınlaşmıştır.

      Amerikan Deniz Kuvvetlerinde ağız yoluyla günde bir kez 100.000 ünite penisillin G vererek streptokok enfeksiyonlarının önlenmesi üzerinde çalışmalar 1951 yılında başlamıştır (8). Seal, streptokok enfeksiyonlarından penisillinle korumada en uygun dozun ne olacağını incelemiş ve on gün süreyle günde iki kez 250.000 ünite penisillin G tabletiyle enfeksiyonların en düşük düzeye indirildiğini ve streptokok portörlüğünün tümüyle ortadan kalkabileceğini göstermiştir (9). Bu uygulamanın yapıldığı yıl, Ocak ayından başlayarak olgu sayıları artmaya başlamış ve Nisan ayında olgu sayısı binde 26'ya, streptokok portör oranı yüzde 45'e yükselmişti. On günlük penisillin uygulamasından sonra olgu oranı binde 2'ye düşmüş ve streptokok portörü kalmamıştır. Ne var ki, penisillin uygulaması kesildikten sonra portör oranı yeniden yükselmeye başlamıştır.

      Reinstein, Amerika'da bir Kızılderili bölgesinde çıkan bir kızıl ve nefrit salgınını bir kez benzathin penisillin enjeksiyonuyla durdurmuştur. Minnesota'da Kızıl Göl bölgesinde yaşayan 2.800 Kızılderili arasında Haziran ayında kızıl olguları görülmeye başlamış ve olgu sayısı gittikçe artarak Eylül ayında 60'a (22'si kızıl ve 38'i streptokoksik nefrit) ulaşmıştır. Eylül ayında 500 kişi üzerinde yapılan boğaz kültürlerinde bunların yüzde 20.7'sinin hemolitik streptokok olduğu görülmüştür. Bu muayeneden sonra, 15 yaşından küçük olanlara 600.000; on beş yaşından büyüklere 1.200.000 ünite benzathin penisillin enjekte edilmiştir. Bundan sonra iki olgu görülmüş ve daha sonra hiçbir olgu görülmemiştir. Bir ay sonra yapılan boğaz kültürlerinde yüzde 1.3 oranında streptokok bulunmuş ve ikinci muayenede bunlar da negatif bulunmuştur.

      Antibakteriyel ilaçların romatizma nükslerine engel olmak amacıyla kullanılması, kemoprofilaksinin en etkili uygulama şekillerindendir. Bu hususta değişik antibakteriyel ilaçlarla iyi sonuçlar alındığına dair geniş yayınlar vardır. Massell ve arkadaşlarının (10) romatizmalı çocuklar ve onların kardeşleri üzerinde yaptıkları inceleme bu konuda iyi bir örnek oluşturur. Bu incelemede hem ağızdan verilen penisillinin ve hem de kas içine enjekte edilen benzathin penisillinin koruyucu etkileri incelenmiştir. Ağızdan penisillinle korunan çocuklara dörder gün ve günde iki kez 200.000'er ünite penisillin G, benzathin penisillinle korunan çocuklara dört haftada bir 1.200.000 ünite benzathin penisillin enjekte edilmiştir. Ağızdan penisillin G alan ve ortalama 57 hafta gözlem altında bulundurulan 114 hastadan, biri kuşkulu üçünde romatizma nüksü görülmüştür (nüks oranı yüzde 1.6). Benzathin penisillin alan ve ortalama 76 hafta gözlem altında bulundurulan 59 hastadan hiçbirinde romatizma nüksü görülmemiştir. Penisillin G verilen 114 çocuktan hiçbirinde yan etkiler görülmediği halde, benzathin penisillin enjekte edilen 59 çocuktan 15'inde enjeksiyon yerinde fazla ağrı, iki steril apse ve iki ürtiker şeklinde yan etkiler saptanmıştır.

      Tablo:1'de incelemeye alınan çocuklarla kardeşlerinde streptokok portörleri ve streptokoksik enfeksiyonlar görülmektedir. Bu sonuçlar, benzathin penisillin uygulamasının streptokoksik enfeksiyon oranını yüzde 91 ve portörlüğü yüzde 86 azalttığını göstermektedir. Ağızdan verilen penisillin G ile alınan sonuç aynı derecede yüksek olmamakla birlikte koruyucu etkisi çok belirgindir. Kas içine benzathin penisillinle kemoprofilaksi yaptıkları 3275 kişiden 16'sında ürtiker ve ödem gördüklerini belirten Sherwood ve Gronbeck, hiç anafilaktik şok görmemişlerdir.

Tablo:1- Penisillin Uygulamasının Streptokok Enfeksiyonlara  Etkisi

      Ağız yoluyla penisillin uygulanmasının yararı, kişinin kendisi tarafından uygulanabilmesi, allerjik belirtilerin daha az görülmesidir. Buna karşın, toplu uygulamalarda birçok kişinin düzenli ilaç almamaları özellikle az gelişmiş ülkelerde büyük bir sakıncadır. Enjeksiyon yoluyla kullanılan penisillinlerin düzenli uygulanma bakımından üstünlüğü vardır. Bir kez uygulanmakla kandaki penisillin düzeyinin yaklaşık bir ay tedavi düzeyinde kalması kemoprofilaksi yönünden benzathin penisillini ideal preparat yapmaktadır. Buna karşın enfeksiyon yerinde ağrı ve sertlik yapması, bunun en büyük sakıncasıdır.

      4. Tüberkülozda Kemoprofilaksi:

      INAH'ın toksik etkisinin yok denecek kadar az olması nedeniyle tüberkülozlu hastaların çevresinde yaşayan çocukların tüberkülozdan korunması için bu ilaçtan yararlanmak olanakları araştırılmıştır. Bartman ve arkadaşlarının (11) kobaylar üzerinde yaptıkları araştırmalar böyle bir olanağın varlığını göstermiştir.

      INAH'ın koruyucu olarak insanlara uygulanmasından ne sonuç alınacağı Greenland'da, İtalya'da, Tunus'ta ve Birleşik Amerika'da incelenmektedir. Birleşik Amerika Sağlık Dairesinin yaptığı inceleme hakkında ilk raporu yayınlayan Ferebee ve arkadaşlarının (12) bildirdikleri sonuçlar çok olumludur. Bu inceleme, üç yaşından küçük ve tüberkülin pozitif 2750 çocuk üzerinde yapılmıştır. Bu çocuklardan 1394'üne bir yıl süreyle her gün kilo başına 4-6 mg. INAH verilmiş, 1356'sına ilaç verilmemiştir. 32 hekimin katıldığı bu incelemede çocuklar otuz ay gözlem altında tutulmuştur. Bu süre içinde ilaç alanlardan 3 çocukta, ilaç almayanlardan 26 çocukta akciğer dışı ağır tüberküloz komplikasyonları görülmüştür. Gözlenen komplikasyonlar ve çocuk sayıları Tablo:2'de sunulmuştur.

Tablo:2- INAH'la Korunan ve Korunmayan Çocuklarda Tüberküloz Komplikasyonları

      Bu inceleme, koruyucu olarak INAH uygulanmasıyla komplikasyonların yüzde 80 oranında azaltılabileceğini kesin olarak göstermiştir. B vitamini yetersizliği olanlarda   (13) ve böbrek yetmezliklerinde INAH'ın nörotoksik belirtiler yaptığı hakkındaki gözlemler dışında bu ilacın zararlı etkileri görülmediğine göre, çocuk hekimlerine, tüberkülozlu ailelerin tüberkülin pozitif çocuklarını tüberkülozdan korumak için sürekli olarak INAH vermeleri önerilebilir. Dünya Sağlık Örgütünün bu konuda görüşüne başvurduğu inceleme grubu (14) raporunda tüberküloz kemoprofilaksisi esasları şu şekilde belirtilmiştir:

      a- Tüberkülin pozitif bir kişi, beş ünite tüberküline en az on milimetre çapında bir endürasyon gösteren kişidir,

      b- INAH tek başına ve günde vücut ağırlığının kilogramına beş miligram hesabıyla kullanılmalıdır,

      c- INAH'ın kullanılmasına, en aşağı altı ay ve herhalde kişinin temas ettiği hasta bulaşıcı kaldığı sürece devam edilmelidir,

      d- INAH tedavisine başlamadan önce, parankimatöz bir akciğer veremiyle karşı karşıya bulunulup bulunulmadığını incelemek için radyografi yapılmalıdır.

      Tüberkülin negatif çocukların korunmasında en iyi yol doğal olarak BCG aşısıdır. Bununla birlikte BCG aşısı uygulanması olanağı olmayan yerlerde tüberkülin negatif çocuklara INAH verilebilir. BCG aşısıyla INAH uygulamasının birlikte kullanılıp kullanılamayacağı üzerinde de durulmuştur. Fransa'da Brety ve Canetti (15) elde ettikleri INAH'a dirençli bir BCG suşu ile kobaylarda deney yapmışlardır. Bu deneylerden elde edilen sonuçlar, INAH'a dirençli BCG suşunun kobayları klasik BCG suşundan daha iyi korumakta olduğunu göstermiş ve bu esnada kobayların INAH alıp almamalarının da direncin oluşması üzerinde bir etkisi olmadığı saptanmıştır. Schaffer ve arkadaşlarının (16) buluşları Berty ve Canetti'ninkinden farklıdır. Bunlar, klasik BCG suşunun daha etkili olduğu görüşündedirler.

      5. Kemoprofilaksinin Sakıncaları:

      Antibakteriyel ilaçların profilaktik olarak uygulanmasından elde edilen bu uygun etkileri belirttikten sonra, sakıncaları üzerinde de durmak gerekir. Bu sakıncaları iki gruba ayırabiliriz:

      a- Tıbbi Sakıncalar: Bunlar, antibakteriyel ilacı alan kişilerde görülen allerjik ve toksik reaksiyonlar, avitaminoz durumları ve superenfeksiyonlardır (21,22). Anafilaktoid şok, angionörotik ödem, ürtiker, dermatit, maküler ya da makülopapüler ekzantemler, serum hastalığı da görülebilen allerjik reaksiyonlardandır. Toksik etkilerin en önemlisi hematopoetik organlarda görülebilecek aplastik anemi, granulositopeni, trombositopenik purpura gibi hastalıklardır. K avitaminozu ve B kompleksi yetmezliği gibi avitaminozlar da barsak bakterilerini etkileyen antibakteriyel ilaçların uzun süre kullanılması halinde ortaya çıkar. Superenfeksiyonlar özellikle geniş spektrumlu antibakteriyel ilaçların uygulandığı kişilerde görülür. Bunlardan önemli olanları stafilokok enterekoliti, diğer nedenlere bağlı enterokolitler, barsak, deri ve akciğer monilyazisidir.

      Antibakteriyel ilaç alanlarda bu reaksiyonların yaygınlığı ve önemi hakkında yapılan iyi bir inceleme, Amerika Birleşik Devletleri İlaç Kontrol Dairesinden Welch ve arkadaşlarının (17), Amerika'nın değişik bölgelerindeki 827 hastanenin 1953-1957 yılları arasındaki protokolları üzerinde yaptıkları incelemedir. Sonuçlar Tablo:3 ve Tablo:4'de görülmektedir. Elde edilen veriler, en fazla allerjik reaksiyonlara neden olan antibakteriyel ilacın penisillin, hematopoetik organları etkileyenin kloramfenikol ve süperenfeksiyonlara neden olanın tetrasiklin grubu ilaçlar olduğunu göstermektedir. İnceleme kapsamındaki hastanelerin yatak sayısı, Amerika'daki hastane yataklarının yüzde 28.5'idir. Buna göre tüm hastanelerde 12.000 dolayında komplikasyonlu olgu olması gerekir. Evde ve ayakta tedavi edilenler de bu sayıya eklenirse, beş yıl içinde Amerika'da antibakteriyel ilaçların kullanılmasından ileri gelen zararlı reaksiyonların 50.000 dolayında olduğu tahmin edilebilir.

      Acaba antibakteriyel ilaç alanlar arasında reaksiyon verenlerin oranı nedir? Welch ve arkadaşları Amerika'da bu incelemenin yapıldığı yıllarda penisillin üretiminin iki milyar doz olduğuna değinmektedirler. Buna göre penisillinden ileri gelen önemli zararlı reaksiyonların oranı yüz binde iki dolayındadır. Buna karşın Nelson (18), antibiyotik alanların yüzde 4-5'inde deri komplikasyonları görüldüğünü savunmaktadır. Antibiyotiklere bağlı allerjik reaksiyonların oranının yüzde 7-10'a kadar yükseldiğini savunanlar da vardır (19). İnsanların yaklaşık yüzde 10'unda besin maddelerine karşı duyarlılık olduğuna göre bu tahmin pek abartılmış sayılmamalıdır.

Tablo:3- Amerika'da Yapılan Bir İncelemede Antibiyotiklerin Neden Olduğu Ağır Reaksiyonlar

Not: Parantez içindeki sayılar ölüm sayılarını göstermektedir.

Tablo:4- Amerika'da Yapılan Bir İncelemede Antibiyotiklerin Neden Olduğu Hafif Reaksiyonlar

      b- Epidemiyolojik Sakıncalar: En önemli epidemiyolojik sakınca, antibakteriyel ilaçların geniş ölçüde kullanılmasının bu ilaçlara dirençli suşları ortama hakim kılmaya neden olmasıdır. Savaş içinde streptokoksik enfeksiyonlardan korunmada başarıyla kullanılan sulfamidden daha sonraki yıllarda iyi sonuç alınmamasının nedeni budur. Diğer antibakteriyel ilaçların uygulanmasının yarattığı tehlike de bu ilaçlara dirençli stafilokok suşlarının oluşmasıdır. Bu nedenle antibiyotiklere dirençli stafilokok suşlarından ileri gelen enfeksiyonların tedavisi ve hastane salgınlarının önlenmesi önemli bir sorun olmuştur (20).

      Aşılarla sağlanan sürekli korumayla kemoprofilaksi sonuçları kıyaslanırsa, kemoprofilaksinin kısa süreli oluşu ve aynı zamanda pahalıya mal olması da bu yöntemin sakıncalarındandır. Antibakteriyel ilaçlar profilaktik olarak etkili olmalarına karşın zararlı reaksiyonları da bulunduğuna göre bunları profilaktik olarak kullanmalı mıyız? Genel olarak denilebilir ki, kemoprofilaksi aşı gibi geniş ölçüde ve her zaman uygulanacak bir yöntem değildir. Aşının etkili olduğu hastalıklarda daima aşı tercih edilmelidir. Bununla birlikte, belirli topluluklarda ya da gruplarda başka yolla kontrol olanağı bulunmayan enfeksiyonların yayılmasını önlemek; hastayla temas ederek enfeksiyon almış olması olası ve hastalığa yakalanmaması istenen bir kişiyi korumak; romatizma ve tüberküloz gibi yaşam için tehlikeli olan hastalıkların nüksetmesini engellemek için bu yönteme başvurmak yerinde bir harekettir. Her olgunun kendine göre özellikleri olabileceğinden, kesin karar ancak durumu yerinde inceleyen hekim tarafından verilebilir. Doğru karar vermek bir sanat işidir. Sanatının ehli olan hekim, her zaman hastasına en az zarar verecek yolu bulabilendir.

      6. Özet:

      Etki ve yararları öteden beri bilinen aşıların dışında, günümüzde antibiyotiklerle de profilaksi sağlamak olanağı vardır. Yalnız antibiyotik profilaksisi aşılardaki gibi bir kez uygulamakla değil, antibiyotiğin sürekli olarak verilmesiyle sağlanmaktadır. Bu sürekli uygulama kimi kez allerji, entoksikasyon ve vitaminsizlik gibi aksaklıklara yol  açmaktadır. Ancak her hastalığa karşı aşı bulunmadığından streptokok enfeksiyonlarıyla romatizma gibi sık görülen hastalıklarda ilaçla profilaksi yapmanın yeri vardır. Diğer yandan verem aşısı (BCG) ancak tüberkülin negatif olanlara uygulanmaktadır. Oysa ki, bir verem hastasının ya da veremli bir odağın çevresinde tüberkülin pozitif kişiler de bulunmaktadır ve korunması gerekmektedir. Bunlara ve özellikle bu durumdaki çocuklara INAH'ın profilaktik olarak verilmesi yerinde olur. İlaçla profilakside, yukarda belirtilen arızalar nedeniyle olguları seçime tutmak esas olup, ayrı seçi gözetmeksizin, kitlesel olarak ilaç dağıtmak sakıncalıdır.

Yararlanılan Kaynaklar

1.   Maxoy, K.F.: Rosenau's Preventive Medicine and Public Health, Appleton-Century-Crofts Inc., 353, 1956

2.   Top, F.H.: Handbook of Communicable Diseases, C.V.Mosby Co., 1947

3.   Watson, R.F. et al.: J.A.M.A., 122:730, 1943

4.   Kuhns, D.M. et al.: J.A.M.A., 123:335, 1943

5.   Pollitzer, R.: Plague, World Health Organization Monograph Series, 473, 1954

6.   American Public Health Association: The Control of Communicable Diesases in Man

7.   Coburn, A.F. et al.: The Epidemiology of Hemolytic Streptococcus, The Willam and Wilkins Co., 1949

8.   Navy Medical Research Unit No.4: Antibiotics Annual, 123, 1953-1954

9.   Seal, J.R.: A.J.P.H., 45: 662, 1955

10.      Masell, B.F.: Antibiotics Annual, 212, 1957-1958

11.      Bartman, K. et al.: Am. Rev. Tbc. 77:999, 1958

12.      Ferebee, S.H. et al.: Am. Rev. Tbc. 76:942, 1957

13.      Honza, M.Cf.: The Am. Rev. of  Tbc. (abstract) 77:56, 1958

14.      Tunga, N.: Sağlık Dergisi 32:65, 1957

15.      Brety, J., Canetti, G.: Am. Rev. Tbc. 75:650, 1957

16.      Schaffer, W.B. et al.: Am. Rev. Tbc. 75:656, 1957

17.      Welch, H. et al.: Antibiotics Annual, 296, 1957-1958

18.      Nelson, C.T.: Bull. of N.Y. Acad. of Med. 30:540, 1954

19.      Editorial: Ann. Allergy 9:527, 1953

20.      Gören, S.: Türk İjyen ve Tecrübi Bioloji Dergisi, 16:285, 1956

21.      Feinberg, S.M., Feinberg, A.R.: Türk İjyen ve Tecrübi Bioloji Dergisi, 16:291, 1956 (tercüme eden

      Ş.Kaymakçalan)

22.      Kaymakçalan, Ş.: Türk İjyen ve Tecrübi Bioloji Dergisi, 15:254, 1955

..........